Analisi della struttura e dell’evoluzione di un enzima nei funghi psicoattivi
La sostanza psicoattiva psilocibina rappresenta il prodotto naturale più rilevante dei cosiddetti “funghi magici” del genere Psilocybe, che li rende una droga popolare. Tuttavia, la psilocibina ha suscitato un crescente interesse anche in ambito medico negli ultimi anni per il trattamento di numerose malattie mentali. Ha mostrato risultati promettenti nel trattamento della depressione, della dipendenza e dell’ansia. La psilocibina è quindi già in una fase avanzata di test clinici come principio attivo farmaceutico.
La psilocibina è formata dai funghi attraverso complessi processi biochimici a partire dall’aminoacido L-triptofano. L’enzima PsiM, una metiltransferasi, gioca un ruolo importante in questo processo. Catalizza due reazioni di metilazione in successione, gli ultimi due passaggi nella produzione di psilocibina.
“Ci sono molte reazioni di trasferimento di metile in natura,” afferma Dirk Hoffmeister, professore di Microbiologia Farmaceutica presso l’Università Friedrich Schiller di Jena e responsabile di un gruppo di ricerca associato presso l’Istituto Leibniz per la Ricerca sui Prodotti Naturali e la Biologia delle Infezioni - Istituto Hans Knöll (Leibniz-HKI). “Ci siamo chiesti come esattamente viene realizzata la produzione di psilocibina.”
Due enzimi, una sola origine
Un team dell’Università Medica di Innsbruck, guidato dal cristallografo Bernhard Rupp, e i ricercatori di Jena hanno indagato l’enzima PsiM sia biochimicamente sia utilizzando l’analisi della struttura cristallina a raggi X. Questo metodo consente di visualizzare le proteine fino al livello atomico, permettendo di rappresentare diverse fasi della reazione con risoluzione ultra-elevata.
L’esame della struttura proteica ha rivelato sorprendenti somiglianze strutturali tra l’enzima fungino PsiM e gli enzimi normalmente responsabili della modifica dell’RNA. Sebbene vi siano anche differenze, la grande somiglianza strutturale indica che l’enzima fungino si è evoluto da una singola metiltransferasi di RNA metilante. Di conseguenza, in precedenza aveva solo la capacità di attaccare un singolo gruppo metile alla molecola bersaglio.
“Il precursore della psilocibina norbaeocistina, che viene convertito da PsiM, imita strutturalmente parte dell’RNA, ma è metilato due volte,” dice Hoffmeister.
Una piccola sostituzione con un grande impatto
Nelle ulteriori indagini, i ricercatori sono stati in grado di identificare uno scambio cruciale di aminoacidi che ha conferito a PsiM la capacità di effettuare una doppia metilazione durante l’evoluzione. Questo processo coinvolge l’ultimo passaggio dell’intera catena di reazione per la potenziale produzione biotecnologica del principio attivo: la conversione dell’intermedio monometilato baeocistina nella psilocibina dimetilata.
Una conclusione definitiva
I ricercatori si sono poi chiesti se PsiM potesse anche convertire la psilocibina in aeruginascina attaccando un terzo gruppo metile. L’aeruginascina è un analogo della psilocibina, che si verifica naturalmente in alcuni tipi di funghi. ”La sola domanda è, da dove proviene?” chiede Hoffmeister.
Fino ad ora, vi è stato disaccordo nella comunità scientifica se il composto sia un prodotto metabolico del percorso biosintetico della psilocibina e possa derivare dalla psilocibina attraverso PsiM. Lo studio fornisce ora un risultato chiaro: “Questo chiaramente non è il caso,” afferma Hoffmeister. “PsiM non è in grado di convertire la psilocibina in aeruginascina.” PsiM può quindi essere escluso per la produzione biosintetica di questo analogo.
Tuttavia, l’enzima potrebbe essere rilevante per la produzione di psilocibina in microrganismi in futuro: “Nel complesso, i nostri risultati possono aiutare a sviluppare nuove varianti di psilocibina con proprietà terapeutiche migliorate e a produrle biotecnologicamente,” dice Hoffmeister.
Riferimento: “Trasferimento di metile nella biosintesi della psilocibina” di Jesse Hudspeth, Kai Rogge, Sebastian Dörner, Maximilian Müll, Dirk Hoffmeister, Bernhard Rupp e Sebastiaan Werten, 28 marzo 2024, Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-024-46997-z
