Gli astrociti, cellule del cervello che supportano e regolano i neuroni, hanno dimostrato di avere effetti contrastanti sulla funzione cognitiva nei modelli preclinici maschili e femminili. Questa scoperta è la prima prova che i recettori negli astrociti possono influenzare diversamente le funzioni cognitive nei due sessi, mettendo in luce l’importanza degli astrociti nei meccanismi cerebrali specifici per sesso.
Molti studi hanno esaminato gli effetti comportamentali dei recettori astrocitici, ma pochi hanno considerato il ruolo del sesso biologico e la maggior parte ha testato solo maschi. Questo studio, pubblicato il 24 maggio su Cell Reports, sfida l’idea che la segnalazione astrocitica abbia effetti cognitivi simili in entrambi i sessi.
La dottoressa Anna G. Orr, assistente alla cattedra di ricerca sulla demenza frontotemporale e assistente professore di neuroscienze presso il Feil Family Brain and Mind Research Institute e l’Helen and Robert Appel Alzheimer’s Research Institute del Weill Cornell Medicine, ha spiegato che lo studio rivela che gli effetti cognitivi precedentemente riportati nei maschi non possono essere estesi alle femmine.
Le modifiche nei recettori astrocitici sono osservate in varie condizioni neurologiche con differenze di sesso, tra cui disturbi neurodegenerativi, schizofrenia, ictus ed epilessia. Tuttavia, i meccanismi che promuovono queste differenze di sesso rimangono poco chiari.
La dottoressa Samantha M. Meadows, primo autore e ex studente laureato nel laboratorio della dottoressa Orr, ha studiato il mGluR3, un recettore del glutammato predominante negli astrociti e un gene alterato nella demenza. Il team ha utilizzato l’editing genetico e la stimolazione dei recettori ingegnerizzati nei modelli animali per manipolare selettivamente gli astrociti ed esaminare gli effetti di mGluR3 e recettori correlati su apprendimento, memoria e altri risultati cognitivi e comportamentali.
I ricercatori hanno scoperto che aumentare i livelli di mGluR3 negli astrociti migliorava la memoria nelle femmine anziane e ridurre questi livelli comprometteva la memoria nelle femmine giovani, dimostrando che mGluR3 promuove la memoria nelle femmine. Tuttavia, nei maschi, ridurre mGluR3 migliorava la memoria e aumentare il recettore non aveva effetti. La dottoressa Meadows ha osservato che l’impatto cognitivo di questi recettori non è uguale tra i sessi.
Per capire se questi effetti divergenti fossero unici per mGluR3 o riflettessero una caratteristica più ampia della segnalazione dei recettori astrocitici, la dottoressa Meadows ha collaborato con il co-autore dottor Adam L. Orr, assistente professore di ricerca in neuroscienze presso il Brain and Mind Research Institute e l’Appel Alzheimer’s Disease Research Institute, per stimolare selettivamente diversi recettori astrocitici mentre i topi eseguivano compiti di apprendimento e memoria.
Con sorpresa, il team ha trovato ulteriori prove che l’attivazione dei recettori causava un miglioramento o un deterioramento della memoria, a seconda del sesso biologico. Il dottor Adam Orr ha spiegato che il normale funzionamento del cervello sembra richiedere un equilibrio specifico per sesso nella segnalazione astrocitica.
Questo studio suggerisce che i modulatori di mGluR3 in fase di sviluppo per trattare disturbi come la schizofrenia e l’ansia potrebbero necessitare di ulteriori studi per valutare il loro impatto sui diversi sessi. La dottoressa Anna Orr ha sottolineato che i farmaci che influenzano i recettori astrocitici possono causare effetti cognitivi specifici per sesso in parte a causa dei ruoli divergenti degli astrociti nei maschi e nelle femmine.
Il laboratorio sta indagando su cosa possa causare questi effetti differenziali e se altre funzioni cerebrali siano anch’esse modificate in modo specifico per sesso.
Riferimento: “Hippocampal astrocytes induce sex-dimorphic effects on memory” di Samantha M. Meadows, Fernando Palaguachi, Minwoo Wendy Jang, Avital Licht-Murava, Daniel Barnett, Till S. Zimmer, Constance Zhou, Samantha R. McDonough, Adam L. Orr e Anna G. Orr, 24 maggio 2024, Cell Reports. DOI: 10.1016/j.celrep.2024.114278